Donald Frank Cheadle lahir di Kansas City, Missouri, pada tanggal 29 November 1964. Masa kecilnya membuatnya berpindah dari kota ke kota bersama keluarganya: ibu Bettye (née North), seorang guru; ayah Donald Frank Cheadle Sr., seorang psikolog klinis; saudari Cindy; dan saudara Colin. Setelah lulus SMA di Denver, Colorado, Cheadle masuk dan lulus dari California Institute of the Arts dengan gelar sarjana seni rupa. Didorong oleh teman-teman kuliahnya, dia menghadiri berbagai audisi dan mendapat peran berulang di serial hit Fame (1982), yang menghasilkan peran film dalam Colours karya Dennis Hopper (1988) dan Hamburger Hill karya John Irvin (1987).
Di awal karirnya, Cheadle dinobatkan sebagai Aktor Pendukung Terbaik oleh Kritikus Film Los Angeles untuk penampilannya melawan Denzel Washington dalam Devil in a Blue Dress (1995). Penghargaan film berikutnya termasuk Traitor (2008), sebuah film thriller internasional yang dia produksi, dibintangi oleh Guy Pearce; Kasi Lemmons’s Talk to Me (2007), dengan Chiwetel Ejiofor; Film Terbaik peraih Oscar 2006, Crash (2004), yang juga diproduksi oleh Cheadle; Hotel Rwanda (2004), yang penampilannya meraih Oscar, Golden Globe, Kritikus Film Siaran, dan nominasi penghargaan Screen Actors Guild untuk Aktor Terbaik; Ocean’s Eleven (2001) karya Steven Soderbergh, Ocean’s Twelve (2004) dan Ocean’s Thirteen (2007), dibintangi oleh Brad Pitt dan George Clooney; Mike Binder’s Reign Over Me (2007) bersama Adam Sandler; Traffic pemenang Academy Award (2000) dan Out of Sight (1998), dengan George Clooney dan Jennifer Lopez.
Kedua film tersebut juga disutradarai oleh Soderbergh; Boogie Nights (1997) yang diakui oleh Paul Thomas Anderson bersama Julianne Moore dan Mark Wahlberg; Bulworth (1998), disutradarai dan dibintangi oleh Warren Beatty; Swordfish (2001), bersama John Travolta dan Halle Berry; Misi ke Mars (2000) bersama Tim Robbins dan Gary Sinise; Rosewood karya John Singleton (1997), di mana Cheadle mendapatkan thevegangarden.com nominasi NAACP Image Award; The Family Man (2000) karya Brett Ratner, dibintangi oleh Nicolas Cage; dan fitur independen Manic (2001) dan Things Behind the Sun (2001).
Cheadle mendapat kehormatan dari Festival Film CineVegas dan Festival Film Los Angeles dan menerima penghargaan Bintang Pria Tahun Ini dari ShoWest. Dia juga terkenal karena pekerjaan televisinya, termasuk perannya sebagai Sammy Davis Jr. di HBO’s The Rat Pack (1998), di mana dia menerima Penghargaan Golden Globe dan nominasi Emmy Aktor Pendukung Terbaik. Pada tahun yang sama, dia juga menerima nominasi Emmy untuk peran utamanya dalam adaptasi HBO dari novel laris A Lesson Before Dying (1999), berlawanan dengan Cicely Tyson dan Mekhi Phifer.
Dia juga membintangi HBO dalam Eriq La Salle’s Rebound: The Legend of Earl ‘The Goat’ Manigault (1996). Kredit serial TV Cheadle termasuk tugasnya selama dua tahun dalam serial terkenal David E. Kelley Pagar Piket (1992), peran bintang tamu di ER (1994) (mendapatkan nominasi Emmy lagi) dan peran reguler di The Golden Palace (1992 ) Ia juga membintangi siaran langsung televisi Fail Safe (2000) berlawanan dengan George Clooney, James Cromwell, Brian Dennehy, Richard Dreyfuss, dan Harvey Keitel. Dia juga co-executive memproduksi Crash versi TV (2008).
Penampilan layar lebar terbarunya adalah dalam film thriller kriminal ansambel Antoine Fuqua, Brooklyn’s Finest (2009) dan Iron Man 2 (2010) garapan Jon Favreau, terobosan arus utama lainnya di mana ia berperan sebagai Letnan Kolonel James ‘Rhodey’ Rhodes, menggantikan Terrence Howard dari film pertama. Penjaga (2011), hit rumah seni yang disutradarai oleh John Michael McDonagh dan dibintangi bersama Brendan Gleeson, diikuti.
Cheadle membintangi House of Lies (2012) di Showtime. Di akhir tahun 2012, dia terlihat di Flight (2012), kembalinya Robert Zemeckis ke pembuatan film live-action. Pada 2013, dia mengulangi perannya sebagai Rhodey di Iron Man 3 (2013). Di antara proyeknya yang sedang dikembangkan adalah film yang didasarkan pada kehidupan legenda jazz Miles Davis.
Seorang musisi berbakat yang memainkan saksofon, menulis musik dan bernyanyi, dia juga aktor dan sutradara panggung yang ulung dan dinominasikan untuk Grammy Award pada tahun 2004 untuk Best Spoken Word Album untuk narasi/dramatisasi novel Walter Mosley ‘Fear Itself.’
Prestasi penting lainnya di luar panggung termasuk Penghargaan Kemanusiaan BET 2007 untuk perjuangan rakyat Darfur dan Rwanda, dan berbagi Penghargaan Perdamaian Puncak oleh Pemenang Hadiah Nobel Perdamaian di Roma dengan George Clooney untuk pekerjaan mereka di Darfur.